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天津工業生物所在羰基還原酶改造及多手性中心複雜分子精准構築方面取得新進展
  星空娱乐平台:2019-10-17    供稿部門:生物催化與綠色化工實驗室

星空娱乐app重要的藥物分子和天然産物通常含有多個手性中心,而且這些手性中心的構型對它們的生物活性有決定性的影響。如何高效高立體選擇性地精准構建複雜分子中的多個手性中心,獲得單一構型的産物是有機合成化學中極具挑戰性的領域之一。左炔諾孕酮(levonorgestrel)、孕二烯酮(gestodene)是兩種非常重要的小分子避孕藥物,2018年全球零售藥物中排名均在前200名內,銷售總額達到20億美元。(13R,17S)-ethyl secol是合成這兩種藥物的關鍵中間體,一個直接制備(13R,17S)-ethyl secol的方法是ethyl secodione的去對稱性還原,因爲ethyl secodione分子中有2個相同的羰基可以被還原,還有1個季碳原子,可能有10種構型産物 (Fig. 1),從上世紀60年代至今,科學界一直沒有解決的合成過程中立體選擇性差、轉化效率低、産物複雜的難題。

中科院天津工業生物技術研究所朱敦明研究員、吳洽慶研究員帶領的生物催化與綠色化工團隊,針對ethyl secodione立體選擇性還原問題,首先篩選了實驗室的百種羰基還原酶,對轉化結果進行分析對比,以來源于Ralstonia sp.的羰基還原酶RasADH作爲模板,利用結構指導的定向進化策略,經過數輪的改造篩選,獲得了能夠高效催化底物ethyl secodione的突變酶RasADH F12,該突變酶對底物的活力提高了183倍,目標産物的比例由37.3%提高至>99.5%,雙羰基還原産物比例由18.8%降低至<0.1% (Fig. 2),并且实现了公斤级底物的转化,为工业化应用奠定了基础。获得的突變酶具有较好的底物谱,能够应用于多种结构的2,2-雙取代-1,3-環戊二酮的去對稱性還原,獲得單一構型的産物。

研究團隊進一步與所內劉衛東副研究員和西班牙的Sílvia Osuna教授合作,通過對該突變酶與産物複合物的晶體結構分析和分子動力學計算,解析了突變酶的催化活力和立體選擇性提高的分子機制,爲進一步設計改造羰基還原酶實現多手性複雜分子的精准構築提供了理論基礎。

該研究工作得到了國家重點研發計劃合成生物學重點專項,國家自然科學基金,天津市科技局平台項目等經費的支持。相關研究成果發表在Nature Catalysis上。研究團隊的陳曦副研究員和張紅榴科研助理爲論文並列第一作者。中科院天津工業生物所朱敦明、吳洽慶研究員和西班牙的Sílvia Osuna教授爲論文通訊作者。 

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Fig. 1. ethyl secodine羰基還原可能生成的10種構型産物


Fig. 2. The iterative stepwise improvement process of directed evolution of RasADH. 

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