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天津工業生物所在酶立體偏好性改造及其應用方面取得新進展
  星空娱乐平台:2020-11-20    供稿部門:

  手性γ-氨基丁酸類化合物是合成許多藥物的關鍵結構單元,如鎮痛藥普瑞巴林、骨骼肌松弛劑巴氯芬等。腈水解酶催化3-取代戊二腈去對稱化水解是合成這類化合物的有效方法。目前已測試的腈水解酶對3-烷基或3-芳基戊二腈通常生成(S-構型産物,而(R-構型産物的對映體過量值較低。定向進化是實現酶立體偏好性翻轉的有效手段,但是在不損失酶活的基礎上實現其立體選擇性的翻轉仍然是一大挑戰。 

  中國科學院天津工业生物技术研究所研究員朱敦明、吳洽慶及兼職研究員林建平帶領的研究團隊通過對來源于Synechocystis sp. PCC6803的腈水解酶(SsNIT)底物結合口袋的鏡像分析,發現兩個影響立體選擇性的關鍵氨基酸殘基W170V198处于互为镜像位置,分别與底物潜手性碳原子的两个取代基团有相互作用,而且它们的体积差别较大。通过置换这两个氨基酸残基的位置,实现了该酶对3-異丁基戊二腈水解反應立體偏好性的翻轉。進一步采用定點突變及組合突變,重塑了其底物結合口袋,獲得了高立體選擇性(>99% ee)及活性的突變體E8。該突變體高效的催化400mM濃度的3-異丁基戊二腈選擇性水解,生成(R)-3-異丙基-4-氰基丁酸,分離産率97%,産物ee值大于99%。通過突變體的底物特異性研究,發現其對3-烷基及3-芳基取代的戊二腈均實現了立體選擇性的翻轉,尤其對烷基取代的底物顯示了很高的立體選擇性。該研究爲腈水解酶及其它酶催化對稱性化合物去對稱化反應的立體選擇性改造獲得立體偏好性互補的酶催化劑提供了一種新的策略和方法。 

  该研究工作得到国家自然科学基金、中國科學院相关项目、天津市合成生物技术创新能力提升行动项目及合成生物學國家重點研發計劃專項的支持。相關研究成果已在AngewandteChemie International Edition 上發表。天津工業生物所助理研究員于珊珊、李金龍,副研究員姚培圓共同爲論文的第一作者。 

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利用鏡像策略改造腈水解酶立體偏好性 

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